PEP-CKD: Physical Exercise in Patients with Chronic End stage Kidney Disease

In collaborazione con:  Centro Interdipartimentale di Ricerca su ipertensione Arteriosa e Patologie Associate (CIRIAPA) dell’Università Federico II di Napoli.
Protocollo di Studio di Intervento, Randomizzato, Aperto di fase 3 per verificare la tollerabilità dell’esercizio fisico intradialitico in pazienti con ES-KD

Background

Recente letteratura supporta la promozione dell’attività fisica nei pazienti con malattia renale terminale in dialisi (ESKD) (1). I benefici dell’esercizio fisico includono l’aumento della capacità massimo di assorbimento di ossigeno, il miglior controllo della pressione arteriosa, la riduzione della rigidità arteriosa e dell’infiammazione sistemica, la migliore rimozione del soluto mediante dialisi, l’aumento della forza muscolare, e della percezione di qualità della vita (QoL) (2).
L’efficacia di sessioni di attività fisica intradialitica è paragonabile a quello delle sessioni di attività fisica tra una seduta di dialisi e l’altra (3). Inoltre, l’attività fisica intradialitica al cicloergometro è fattibile e ben tollerato dai pazienti in età pediatrica e giovanile (fascia di età 9,1-24,2 anni) (4, 5). Anche per gli adulti è noto la tolleranza di attività fisica in pazienti più adulti, tuttavia la quasi totalità degli studi è stata effettuata utilizzando attività aerobica (cycling) (2, 3, 6).
Sebbene ci siano evidenze che tutta l’attività fisica sia effettivamente efficace nel migliorare la qualità della vita dei pazienti ESKD, tuttavia è meno noto se l’attività aerobia e l’attività anaerobia siano ugualmente tollerate ed esercitino impatto simile.

Ipotesi e Obiettivi

Obiettivo Primario
Questa ricerca vuole verificare se l’attività fisica intradialitica sia fattibile e ben tollerata da una popolazione di pazienti ESKD di età adulta, (30-65 anni), confrontando due tipi di prescrizione di attività fisica, aerobia (al cicloergometro) e anaerobia (esercizi contro resistenza dei muscoli degli arti inferiori). In particolare, verranno misurati gli eventi avversi in corso di attività fisica durante seduta dialitica e nei successivi 15 minuti.

Obiettivi secondari sono:
1. verificare l’impatto del programma di attività fisica su parametri di qualità della vita, utilizzando il questionario validato Kidney Disease and QoL (KDQOL™-36)
2. Valutare gli effetti della attività fisica intradialitica su parametri clinici e biochimici correlati alla ESKD
3. Valutare la capacità discriminante in termini prognostici dei diversi fattori clinici e biologici attualmente in uso
4. Valutare l’aderenza alla prescrizione di attività fisica e al trattamento nei pazienti in terapia

Endpoint primario dello studio
Saranno valutati il numero e il tipo di eventi avversi in corso di attività fisica durante seduta dialitica e nei successivi 15 minuti dalla sospensione della stessa, in relazione al tipo di attività fisica (aerobia o di resistenza)

Endpoint secondari
Miglioramento di parametri di funzionamento fisico e muscolare
Miglioramento dei parametri biochimici pre dialitici
Impatto sui tempi di dialisi
Tipo e tasso di malattie concomitanti presenti alla diagnosi o verificatesi durante il periodo di osservazione.
Tasso di modifica o interruzione dell’esercizio fisico e cause correlate durante seduta di dialisi
Impatto su parametri clinici e biochimici in relazione al tipo di esercizio fisico prescritto (aerobio o di resistenza)

Disegno sperimentale

Abbiamo disegnato uno studio prospettico di intervento non farmacologico, aperto, a due braccia, in pazienti affetti da ESKD sottoposti a cicli infrasettimanali di dialisi presso i centri afferenti al circuito NefroCenter.
La ricerca sarà sottoposta a valutazione del Comitato Etico competente. I dati verranno raccolti mediante CRF analogica e digitalizzati centralmente dalla Centro Elaborazione Dati del gruppo Nefrocenter, che custodirà e gestirà i dati in base al Codice in materia di protezione dei dati personali, con particolare riferimento agli articoli 110 e 110-bis del titolo VII. I dati verranno analizzati dal Prof. Guido Iaccarino del Centro Interdipartimentale di Ricerca su ipertensione Arteriosa e Patologie Associate (CIRIAPA) dell’Università Federico II di Napoli. Il mantenimento dei dati avverrà per 10 anni.
I pazienti arruolati verranno randomizzati a due braccia con programma di 3 mesi di esercizio fisico intradialitico 2-3 volte/settimana, in base al regime dialitico del paziente: Il primo braccio riceverà un programma di esercizio aerobio attraverso sessioni al cicloergometro di 30 minuti (cyclette pedaliera adattabile alla poltrona dialitica). Il secondo braccio riceverà un programma di esercizi anaerobi di pari durata, consistenti nella mobilizzazione degli arti inferiori contro resistenza mediante elastici. La prescrizione degli esercizi verrà effettuata in base ai parametri FITT-VP dell’American College of Sports Medicine. Durante le sessioni verranno monitorati i parametri di saturimetria, pressione e frequenza cardiaca. Saranno arruolati pazienti che ricevono dialisi su base settimanale presso i centri del gruppo Nefrocenter della Campania (vedi Allegato 1).
Per l’arruolamento, la documentazione dei pazienti candidati ad essere ammessi nello studio sarà inviati presso l’Ambulatorio di IRC della Nefrologia della Federico II di Napoli dove verranno identificati coloro che sono idonei e assegnati ad un braccio sperimentale in rapporto 1:1.

Criteri di inclusione:
età compresa tra 30 e 60 anni,
in dialisi da >3 mesi,
in condizioni cliniche e emodinamiche stabili
disponibilità al consenso informato.

Criteri di esclusione:
Note malattie cardiache, muscoloscheletriche o neurologiche che mettono controindicazione all’esercizio intradialitico
Malattie oncologiche in atto
Malnutrizione
Sarcopenia
Gravidanza
Impossibilità a effettuare i test delle prestazioni fisiche
Aspettativa di vita inferiori a 12 mesi
Severa comorbidità e intolleranza allo sforzo su base ischemica già documentata o diagnosticata mediante TEST provocativo
Incapacità alla sottoscrizione del consenso informato

Durata dello studio:
È prevista una durata dello studio di 2 anni per consentire una corretta analisi degli eventi. L’arruolamento dei pazienti avverrà nei primi 18 mesi
Variabili acquisite
Verranno acquisite variabili anagrafiche, anamnestiche, antropometriche e di composizione corporea, cliniche e parametri di robustezza fisica.
Al baseline e al termine del follow-up raccoglieremo i seguenti parametri dello studio:
La percentuale di pazienti che hanno completato lo studio;
la soddisfazione del paziente valutata attraverso questionario validato (KDQOL-36)
l’incidenza di eventi avversi, definiti come qualsiasi evento che porta alla sospensione dell’esercizio;
la tolleranza allo sforzo al cicloergometro
il numero di levate al test sit-to-stand della sedia di 30 sec
forza degli arti superiori misurata mediante un dinamometro
peso corporeo a secco (PC),
altezza (H),
indice di massa corporea (BMI).
Biochimica pre-dialisi: azoto ureico nel sangue (BUN), siero creatinina, emoglobina, proteina C-reattiva, bicarbonato, albumina, proteine totali, sodio, potassio, calcio, fosfato, ormone paratiroideo, colesterolo, trigliceridi, ferritina, (lattato e corpi chetonici)
Biochimica post-emodialisi: BUN sierico e creatinina.
Adeguatezza dell’emodialisi basata sulla formula Kt/V, dove K è clearance dell’urea ottenuta dal dializzatore, o filtro per dialisi, t – durata della seduta dialitica, V – volume di distribuzione dell’urea,) tenendo anche in considerazione le varianti della formula: Standard ed equilibrata (spKt/V ed eKt/V)
Le variabili verranno raccolte al tempo dell’arruolamento, durante e alla fine del periodo di osservazione.

Rischi per la partecipazione allo studio
Sebbene si tratti di uno studio di intervento non farmacologico, è possibile che sebbene selezionati per tollerare lo sforzo fisico in condizioni di base, è possibile che i pazienti possano non tollerare l’attività fisica intradialitico. Nel caso, la attività verrà immediatamente sospesa ed ilpaziente escluso dallo studio.

Vantaggi per i pazienti partecipanti
Poiché si tratta di uno studio di intervento non farmacologico basato sull’esercizio fisico, ci sono potenziali benefici fisici per i pazienti in termini di benessere percepito e di miglioramento dei parametri biochimici. Inoltre, le conoscenze sull’efficacia e la tolleranza della attività fisica durante dialisi nella pratica clinica aggiungono un ulteriore strumento terapeutico utile a migliorare la gestione dei pazienti con ESKD.

Procedure di studio
Procedura di autorizzazione degli investigatori:
I ricercatori del gruppo Nefrocenter che partecipano allo studio i sono indicati in allegato (1) e saranno autorizzati a registrare i pazienti in questo studio

Procedure di arruolamento dei pazienti
L’accesso dei pazienti alle strutture sanitarie avverrà in ottemperanza delle vigenti normative per le prevenzione della diffusione della malattia di COVID-19. I soggetti idonei saranno reclutati dai ricercatori o dai sub-ricercatori nel contesto della loro pratica clinica. Nello studio saranno coinvolti i centri di Dialisi della rete Nefrocenter. I pazienti verranno arruolati consecutivamente. In ogni sito partecipante, il ricercatore definito, con l’ausilio dei differenti medici conduttori del turno di dialisi identificherà i pazienti candidati all’arruolamento. I pazienti saranno quindi riferiti alla Unità di Nefrologia dell’AOU Federico II coordinata dal professor Antonio Pisani, che valuterà la presenza dei criteri selezione e confermerà la possibilità di arruolamento. I pazienti daranno il loro consenso informato a partecipare a questo studio e firmeranno l’informativa sulla privacy (allegato 2) prima che venga eseguita la raccolta dei dati. Un paziente può essere registrato previa verifica dei criteri di ammissibilità. Un elenco esaustivo di domande a cui rispondere durante la procedura di registrazione è incluso nella check-list di registrazione, che fa parte dei moduli di segnalazione del caso (Allegato 3). Questa lista di controllo deve essere completata dallo sperimentatore responsabile prima che il paziente venga registrato.

Registrazione del paziente:
La registrazione di ciascun paziente si completa mediante la compilazione di un modulo di raccolta dati online al quale viene assegnato un codice/numero UPN progressivo per ciascun paziente inserito nello studio. La randomizzazione verrà eseguita in maniera informatizzata, con il software “Research Randomizer”; tale procedura avverrà come detto presso il Centro per il trattamento della IRC del Secondo Policlinico di Napoli.

Flusso dei dati
I dati verranno raccolti utilizzando una e-CRF sotto sistema di gestione dei dati basato su Web convalidato GAMP 5 installato su un’infrastruttura IT sicura. Il sistema consente audit trail, registrando tutte le attività dell’utente e tutte le pagine visualizzate da ogni utente. Il Centro di Ricerca Interdipartimentale in Ipertensione Arteriosa e Patologie Associate (CIRIAPA) della Università Federico II di Napoli offrirà un data center di alta qualità per una gestione sicura, protetta, conforme ed efficiente dei dati della ricerca clinica. In particolare, i dati verranno raccolti utilizzando la piattaforma del consorzio REDCAP. Verranno raccolti solo i dati richiesti dal protocollo. Resta in ogni caso responsabilità dello sperimentatore verificare che le e-CRF vengano inviate al Data Center nel più breve tempo possibile e che siano completamente e correttamente compilate. CIRIAPA eseguirà controlli di coerenza approfonditi e rilascerà moduli di query elettronici in caso di dati inconsistenti. L’investigatore (o un membro del personale autorizzato) risponderà elettronicamente a queste domande e firmerà i moduli di richiesta.
Ritiro del Consenso Informato:
I pazienti possono essere rimossi dallo studio a causa della revoca del consenso, della morte o della perdita del paziente al follow-up. Le rimozioni devono essere opportunamente notificati al Data Center e il motivo del ritiro sarà documentato nel CRF.

Dimensione del campione
La dimensione del campione prevista è 240 pazienti e mira a includere i pazienti in dialisi per ESKD seguiti nei siti partecipanti a partire dal 1 Settembre 2022. Al fine di ottenere informazioni in merito alla tolleranza alla attività fisica intradialitica, considerando che in uno studio precedente l’incidenza di eventi avversi durante dialisi è stata osservata nel 5% delle procedure, anticipando che l’esercizio fisico possa raddoppiare il numero di eventi con un errore di tipo alfa pari al 5% e di tipo beta pari al 20%, con un potere di definizione dell’80%, si stima che la popolazione da arruolare sia di 234 pazienti. I calcoli sono stati implementati nel software Sample Size Calculator di Survey System Inc (www.surveysystem.com/sscalc.htm). Verranno inclusi fino a 250 casi, ovvero pazienti con ESKD seguiti nei siti partecipanti, al fine di evitare errori di selezione, pertanto, questo dovrebbe superare il numero minimo di pazienti richiesto per l’analisi statistica

Metodi e Analisi Statistica
Dati clinici rilevanti verranno analizzati utilizzando un software dedicato (SPSS for Analytic, IBM). Le variabili categoriche saranno analizzate con il test chi quadro, le variabili continue con il test t di Student o ANOVA. Eventuali correlazioni saranno analizzate mediante test di regressione lineare. Lo studio verrà considerate statisticamente significativo per valori di p < 0,05.

Elenco delle informazioni che si vogliono raccogliere:
La percentuale di pazienti che hanno completato lo studio;
la soddisfazione del paziente valutata attraverso questionario validato (KCQL)
l’incidenza di eventi avversi, definiti come qualsiasi evento che porta alla sospensione dell’esercizio;
la tolleranza allo sforzo al cicloergometro (Protocollo Bruce 2 min: Durata, Mets raggiunti e recupero)
il numero di levate al test sit-to-stand della sedia di 30 sec
forza degli arti superiori e inferiori misurata mediante un dinamometro
peso corporeo a secco (PC), altezza (H), indice di massa corporea (BMI).
Biochimica pre-dialisi: azoto ureico nel sangue (BUN), siero creatinina, emoglobina, proteina C-reattiva, bicarbonato, albumina, proteine totali, sodio, potassio, calcio, fosfato, ormone paratiroideo, colesterolo, trigliceridi, ferritina.
Biochimica post-HD: BUN sierico e creatinina.
Adeguatezza dell’HD basata su Kt/V. equilibrato e a pool singolo (spKt/V ed eKt/V, rispettivamente)

Dettagli riguardanti il responsabile e la sede in cui si svolgerà lo studio, al fine di consentire eventuali accertamenti ispettivi:
Coordinatore:
Dottoressa Ersilia Satta, Direttore Scientifico Nefrocenter Research

Lista dei centri partecipanti e relativi responsabili.
Vedi Allegato 1

Identificazione delle fonti di finanziamento.
Lo studio è auto finanziato dal Gruppo Nerfrocenter Research

Nota informativa al soggetto e modulo di consenso al trattamento dei dati personali;
Vedi Allegato 2.

Descrizione delle procedure messe in atto per garantire la confidenzialità delle informazioni;
Protezione del paziente:
L’investigatore responsabile assicurerà che questo studio sia condotto in accordo con la Dichiarazione di Helsinki (emendamenti di Tokyo, Venezia, Hong Kong, Somerset West ed Edimburgo) o con le leggi e i regolamenti del paese, a seconda di quale fornisce la massima protezione al paziente. Il protocollo è stato scritto e lo studio sarà condotto secondo le linee guida tripartite armonizzate ICH per la buona pratica clinica (rif: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html). Il protocollo sarà approvato dal Comitato Etico Locale.

Identificazione del soggetto:
Il nominativo del paziente non verrà richiesto né registrato presso il Data Center. Ad ogni paziente iscritto allo studio verrà automaticamente attribuito un numero progressivo di identificazione. Questo numero identificherà il paziente e dovrà essere incluso in tutti i moduli di segnalazione del caso.

Consenso informato:
Tutti i pazienti saranno informati degli obiettivi dello studio. Saranno informati sulla stretta riservatezza dei loro dati, ma che le loro cartelle cliniche possono essere riviste a fini di studio da persone autorizzate diverse dal loro medico curante. Insieme a questo protocollo viene fornito allo sperimentatore un esempio di dichiarazione di consenso informato del paziente. È responsabilità del singolo sperimentatore adattare il documento di consenso informato allegato, se necessario. La versione adattata dovrebbe essere datata e controllata. Il modulo di consenso informato fa parte dei documenti da presentare al comitato etico per l’approvazione. Il comitato etico competente per ciascuna istituzione deve convalidare i documenti di consenso informato locale prima che il centro possa aderire allo studio. Sarà sottolineato che la partecipazione è volontaria e che al paziente è consentito rifiutare un’ulteriore partecipazione al protocollo ogni volta che lo desidera. Ciò non pregiudica le cure successive del paziente. Il consenso informato documentato deve essere ottenuto per tutti i pazienti inclusi nello studio prima che vengano registrati. Questo deve essere fatto in conformità con i requisiti normativi nazionali e locali. Per gli stati membri dell’Unione Europea, la procedura di consenso informato deve essere conforme alle linee guida ICH sulla buona pratica clinica.

Proposta di convenzione con riferimento particolare agli aspetti finanziari:
Non viene fatta proposta di convenzione per aspetti finanziari.
Eventuali compensi previsti per il responsabile dello studio per gli sperimentatori coinvolti:
Non sono previsti compensi per gli sperimentatori.

Bibliografia

1. D. S. March, M. P. Graham-Brown, H. M. Young, S. A. Greenwood, J. O. Burton, ‘There is nothing more deceptive than an obvious fact’: more evidence for the prescription of exercise during haemodialysis (intradialytic exercise) is still required. Br J Sports Med 51, 1379 (2017).
2. H. M. L. Young et al., Effects of intradialytic cycling exercise on exercise capacity, quality of life, physical function and cardiovascular measures in adult haemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 33, 1436-1445 (2018).
3. F. Warsame et al., Intradialytic Activities and Health-Related Quality of Life Among Hemodialysis Patients. Am J Nephrol 48, 181-189 (2018).
4. S. L. Goldstein, L. R. Montgomery, A pilot study of twice-weekly exercise during hemodialysis in children. Pediatr Nephrol 24, 833-839 (2009).
5. F. Paglialonga et al., Intradialytic cycling in children and young adults on chronic hemodialysis. Pediatr Nephrol 29, 431-438 (2014).
6. T. Paluchamy, R. Vaidyanathan, Effectiveness of intradialytic exercise on dialysis adequacy, physiological parameters, biochemical markers and quality of life – A pilot study. Saudi J Kidney Dis Transpl 29, 902-910 (2018).